La protagonista de Alias, Sydney Bristow, es reclutada por el SD-6, una rama de una gran organización criminal que a ojos de sus empleados es una división secreta de la CIA financiada con dinero negro. Al darse cuenta del engaño, Sydney acude a la auténtica CIA donde la reclutan para que ejerza como agente doble para ayudar a desmontar la estructura del SD-6. Ahí descubre que su padre, Jack Bristow, también es agente de la inteligencia, y, como ella, también es agente doble.

Gran parte de la trama gira alrededor de los artilugios e invenciones de Milo Rambaldi, un arquitecto, profeta y hombre de ciencia del siglo XV que tuvo extraordinarias visiones en su época y que dejó para la posteridad una serie de artilugios y profecías que muchos gobiernos y grupos terroristas internacionales quieren conseguir y ensamblar pues les atribuyen propiedades curativas o capacidades fantásticas como armas.