La serie está basada en la familia Borgia, una dinastía italiana de origen valenciano, conformada por el papa Alejandro VI y Vannozza de Cattanei, junto a sus hijos César, Lucrecia, Juan y Gioffre Borgia.

La serie comienza con el ascenso al papado del Vice-canciller y cardenal, Rodrigo Borgia, quien logra la victoria en el cónclave, a través sobornos, incurriendo así en Simonía, ante el disgusto de varios de los miembros del Colegio Cardenalicio, entre los cuales se haya el Cardenal Giuliano Della Rovere, quien es el primero en denunciar a Borgia por comprar la elección, apenas se conoce el resultado.

A partir de entonces se desencadenan la red de intrigas con los Borgia convertidos en su núcleo, fraguando Alejandro VI, una alianza matrimonial entre su hija Lucrezia Borgia y Giovanni Sforza, con el fin de obtener el favor de tal familia, además de también ascender a otro miembro de la misma, el cardenal Ascanio Sforza, al rango de Vice-canciller de Roma.

Simultáneamente el nuevo papa inicia una apasionado romance con una noble, Giulia Farnese, al mismo tiempo que busca afianzar su poder con la expansión del Colegio Cardenalicio, nombrando a 13 nuevos cardenales, completamente leales a él, entre ellos su propio hijo, César Borgia, con el objetivo de desarticular el complot que Della Rovere preside en su contra. Finalmente, siembra las pruebas para que Della Rovere sea acusado de lujuría pública, lo cual ocasiona su huída de Roma.

Al mismo tiempo, Alejandro VI, convierte a su hijo, Juan Borgia, en Capitán General y Confaloniero de los Ejércitos Papales. Entre tanto al mismo tiempo César comienza a verse envuelto en un sórdido romance, al igual que varias maniobras cuestionables, incluyéndo asesinatos, los cuales ejecuta con la ayuda de su condottieri, Michelleto, ordenándole a este que intente asesinar a Della Rovere, quien se viaja por toda Italia, tratando de buscar aliados para derrocar al Papa Borgia.

La serie toma un giro, cuando Della Rovere consigue el apoyo del Rey Francés, Carlos VIII, a quien convence de invadir Italia, para así deponer al Papa, a cambio de que una vez con los Borgia aniquilados, él como nuevo Papa, le reconozca la conquista del Reino de Nápoles.

La invasión francesa devasta toda Italia y avanza hasta que finalmente los ejércitos papales, se ven forzados a prepararse para el combate, pero gracias a la mediación de Lucrezia Borgia, el rey Francés, accede a entrar en Roma sin arrasarla ni batallar contra los ejércitos papales y se las arregla, para que Carlos VIII, se encuentre a solas con su padre, quien finalmente convence al rey de respetar y reconocer su pontificado, a cambio de él reconocerlo como soberano de Nápoles, quedando así Della Rovere, una vez más vencido por los Borgia.

César, entonces, captura al esposo de Lucrezia, y lo presenta ante su padre, Alejandro VI, quien lo fuerza a anular su matrimonio con su hija, humillándolo al acusarlo de impotencia, tras lo cual, Lucrezia Borgia, que había tenido una aventura con un mozo en el Señorío de Passaro, cuando estaba casada con Giovanni Sforza, se recluye en un convento para prepararse a dar a luz.

Al mencionado convento llegan todos los miembros de la familia Borgia: Vanozza dei Catteni, César, Juan, Jofre y su esposa, la misma Giulia Farnese y finalmente el mismo Alejandro VI, para contemplar todos juntos el nacimiento del nuevo miembro de la familia Borgia. La primera temporada termina así, con la imagen de toda la familia Borgia, reunida, dejando un claro mensaje, la unión de la familia, gracias a la cual han prevalecido en la cima del poder.