St.Trinian's, la famosa escuela para “señoritas”, se enfrenta de nuevo a una crisis económica. El banco amenaza a la directora, Camilla Fritton (Rupert Everett), con clausurar el centro. Mientras, su poco ortodoxa doctrina de libre expresión y enriquecimiento personal también se encuentra en peligro por el nombramiento del nuevo ministro de Educación, Geoffrey Thwaites (Colin Firth). Aunque fue un antiguo amor de Camilla, en la actualidad el político está decidido a llevar la disciplina y el orden a la anárquica academia.

Pero las chicas de St.Trinian's juegan en su propia liga; son listas, no le temen a nada y están dispuestas a defender la escuela que aman a muerte. Los clanes de chicas que hasta ahora estaban enfrentados deberán unirse y conseguir dinero rápido. La llamativa Kelly (Gemma Artenton), una de las cabecillas, une esfuerzos con la recién llegada Annabelle (Talulah Riley) para juntar a un variopinto grupo de profesores, el diabólicamente encantador Flash Harry (Russell Brand) y las resolutivas e implacables alumnas para cometer el robo del siglo. Planean llevarse el famoso cuadro “La joven de la perla” del Museo Nacional delante de las narices de las autoridades. Pero, ¿podrán sus artes femeninas y su mayúsculo descaro salirse con la suya el día antes de que las autoridades desalojen la escuela para siempre?