En el modo de un solo jugador, la historia transcurre durante el año 1943 en plena Alemania Nazi. El protagonista es el comando de la OSS (Office of Strategic Services) William Joseph "B.J." Blazkowicz, enviado junto a otro agente para investigar los rumores sobre un nuevo proyecto del Reichsführer Heinrich Himmler relacionado con la "Schutzstaffel Paranormal Division".
Los agentes son capturados poco antes de completar su objetivo y encarcelados en el castillo de Wolfenstein. El compañero de Blazkowicz es interrogado, torturado y ejecutado por miembros de las SS. Por su parte, Blazkowicz logra escapar antes de que lo interroguen, y emprende una huida desenfrenada del lugar, descubriendo cosas paranormales. Es aquí cuando el jugador se pone en el pellejo del agente, debiendo evadirse de la fortaleza, continuar con la investigación y acabar con los planes de Hitler y sus seguidores.
En el modo multijugador existen dos bandos, el del eje y el de los aliados, dentro de cada cual los jugadores han de escoger un personaje entre soldado de infantería, ingeniero, médico y teniente. Cada miembro del pelotón posee una habilidad especial; por ejemplo, los sanitarios pueden devolver a sus compañeros a la vida, y los soldados portar armas pesadas.
Para conseguir la victoria es necesario cumplir varios objetivos, que varían según el mapa.
Se emplea la tecnología del Quake III Arena, un motor que priora la rapidez y fluidez sobre cualquier otro aspecto. La calidad de los gráficos 3D juegan con una abanico de colores muy amplio y unas figuras lo más realistas posibles.
Se nota bastante la diferencia en la aplicación de fondos (paredes, techos, suelos, montes de escenario) y los gráficos móviles o que pueden interactuar con el jugador, como barriles, cajas y enemigos. Si bien los primeros logran definirse con más exactitud, los segundos prioran su calidad tridimensional y sus efectos físicos.
Son escenarios cerrados, acotados por toda suerte de barreras naturales como muros, piedras enormes, zanjas o similares, de forma que los propios gráficos nos dicen por dónde debemos continuar nuestra huida.
El sonido de fondo intenta ser relajado, activándose en determinadas zonas donde nos esperan combates más duros por ser un jefe de zona o haber muchos enemigos. Son canciones melódicas que van sonando continuamente sus ritmos, aunque sí es cierto que en determinados momentos nos podemos encontrar totalmente en silencio, sobre todo en escenas cubiertas de una fuerte oscuridad donde nos quieren sorprender con una sorpresa repentina, activándose de nuevo el choque sonoro.
Por otro lado, los efectos de disparo y gritos de los enemigos se contemplan con bastante realismo, aunque con poca variedad. Las distintas armas suenan siempre de la misma forma cada vez que dispares, recarges o golpees con ella, y los distintos tipos de enemigos chirriarán de la misma forma según si sufren heridas, muerte o están intentando alcanzarte.
Los controles son los básicos en los juegos del género, necesitándose una cruceta de teclas para moverse hacia los cuatro puntos cardinales, una tecla de apoyo para desplazamiento, otra para altenar el avance corriendo, agachado o en posición normal, y una última para saltar. Luego están las de rotación de arma equipada, la de recarga y, por supuesto, la de disparo.
Los mapas son muy intuitivos debido a que son cerrados, de forma que raramente se puede caer en la sensación de estar perdido. Es una aventura lineal en la que la progresión la marcan los propios enemigos y armas que nos iremos encontrando. No hay armaduras, nivel del personaje, ni nada semejante a un juego de rol en el que subes de nivel. Aquí, el jugador es el mismo cuando empieza y cuando acaba, pudiéndose equipar distintas armas y bonos de defensa ("armor") que actúan como escudo antes de empezar a perder vida.
La dificultad creciente se va viendo no solo en el número de enemigos que nos encontramos, sino en la combinación de estos con escenarios más cerrados, con menos escapes, o incluso en emboscadas entre dos fuegos. Los jefes finales siempre son un reto, sobre todo si no estamos al 100% de nuestras capacidades armamentísticas y de salud.
La partida de puede guardar en cualquier momento, siempre y cuando no estemos en combate. De hecho, es muy recomendable asignar una tecla de guardado rápido para ir guardando de forma repetitiva cada cinco minutos o cada combate realizado, pues es igual de probable salir indemne de un tiroteo contra dos adversarios como salir al 50% de salud. Una granada mal dirigidfa que nos explote encima o cubrirse de forma errónea ante una ráfaga nos puede dejar muy maltrechos.
Hay zonas secretas que pueden ir descubriéndose a lo largo del camino, algunas muy fáciles que casi verás de casualidad y otras que requieren de un estudio más exhaustivo de la zona.
El juego se vende en multitud de idiomas, sobre todo desde que se liberó su código fuente en SDK. Están en inglés, francés, castellano, italiano y alemán, entre otros tantos.