Alcatraz narra las investigaciones de la Detective Rebecca Madsen, sobre la extraña aparición de los prisioneros y guardias de la isla que se "desvanecieron" hace cincuenta años, sin que presenten alguna alteración en su apariencia física, desatando una ola de crímenes a su paso. Junto a Madsen se encuentra el Dr. Diego Soto, un experto en el mundo de la prisión más famosa del mundo. A ellos se suma Emerson Hauser, un agente del gobierno, que al parecer sabe más de lo que está dispuesto a compartir.

Entre todo el grupo, irán atacando cabos e investigando acerca de los extraños sucesos que han ido ocurriendo con los ex-presidiarios de la mítica prisión, y siguiéndoles los pasos, intentarán dar con su parecedero.