Es un ficticio 1985, Dios ha abandonado el cielo, Ronald Reagan está en la Casa Blanca, y el SIDA se ha apoderado de Estados Unidos. En Manhattan, Prior Walter le dice a Lou, su amante durante cuatro años, que padece esta enfermedad; Lou, incapaz de manejar esta situación, lo deja. Los estragos de la enfermedad y la soledad acechan a Prior, y la culpa, por su parte, invade a Lou.

Por otra parte Joe Pitt, un abogado mormón y republicano, es enviado por Roy Cohn a trabajar en el Departamento de Justicia de los Estados Unidos. Tanto Pitt como Cohn son homosexuales que no han salido del clóset: Pitt por vergüenza y confusión religiosa, Cohn para preservar su poder y su imagen. Harper, la esposa de Pitt, es adicta al Valium, lo que la hace alucinar constantemente, anhelando escapar de su matrimonio sin sexo. Un ángel se le aparece a Prior y le dice que él es un profeta. La madre de Pitt y Belice, un amigo cercano, ayudan a Prior. Joe deja a su esposa y se va a vivir con Lou, pero la relación no funciona. Roy es también diagnosticado con SIDA, su vida llega a su fin y es perseguido por el fantasma de Ethel Rosenberg.

Así da comienzo un argumento de fantasía y procesos en los que los ángeles, las profecías y la divinidad se abre paso para dirigir la historia del mundo.