Chuck Bartowski es una persona normal que vive su vida tranquilamente en un suburbio de Los Ángeles, (California) con su hermana Ellie. Trabaja en una tienda llamada Buy More (Compra Más), y específicamente, en el stand Nerd Herd (Manada de Empollones), la división de soporte técnico del Compra Más. Su mejor amigo es Morgan Grimes, vendedor del Compra Más.

El día del cumpleaños de Chuck, éste recibe un correo electrónico de Bryce Larkin, un doble agente de la CIA, quien fue amigo de Chuck en la Universidad de Stanford. Dicho correo electrónico contenía los secretos más grandes de la CIA y la NSA, que se descargaron en el cerebro del protagonista una vez que éste abrió dicho correo. A partir de ese momento, Chuck se convierte en una computadora que contiene todo sobre las agencias más importantes de Estados Unidos. Por esta razón, ambas agencias envían a expertos agentes para recuperar y proteger dichos secretos. Así, la agente Sarah Walker de la CIA y el Mayor John Casey de la Agencia de Seguridad Nacional aparecen en la vida de Chuck, para ayudarlo a vivir una vida normal mientras se nutren de información sobre los más peligrosos criminales y poder así mantener el orden.

Los episodios suelen contar una misión de Chuck, Sarah y Casey, y paralelamente las aventuras de Morgan y los demás empleados del Buy More. En muchos episodios se ven paralelismos entre la situación de la misión (Chuck) y las andanzas del Compra Más (Morgan). A medida que avanza la serie vamos viendo también como evoluciona la relación entre Chuck y Sarah.