Cuestión de sexo plantea, en clave de comedia, las relaciones de pareja en el siglo XXI, a partir de las historias de tres parejas de amigos: Diego y Alba, con varios años casados y padres de Sofía; Elena y Gabi y Verónica y Óscar que en la tercera temporada son sustituidos por Paloma y Mario.

Entre ellos irán sucediéndose las típicas situaciones de cama ridiculizadas como sátira, y diferenciando cómo el sexo cambia según en qué edades o si es noviazgo o matrimonio. Entre las tres parejas de distintas situaciones personales y épocas de nacimiento, se confrontarán unos diálogos y choques de sucesos hilarantes.