Gambito de dama es una historia ficticia que sigue la vida de una huérfana prodigio del ajedrez, Beth Harmon, durante su búsqueda para convertirse en la mejor jugadora de ajedrez del mundo mientras lucha con problemas emocionales y dependencia a las drogas y el alcohol. La historia comienza a mediados de la década de 1950 y continúa hasta la de 1960.

La serie comienza en un orfanato de niñas donde Beth conoce a Jolene, una niña vibrante y amigable unos años mayor que ella; Helen Deardorff, la mujer que dirige el orfanato; y el Señor Shaibel, el conserje que enseña a Beth sus primeras lecciones de ajedrez. Como era común durante la década de 1950, el orfanato distribuye diariamente pastillas tranquilizantes a las niñas, lo que se convierte en una adicción para Beth. Unos años más tarde, es adoptada por Alma Wheatley y su esposo, un matrimonio que vive en Lexington, Kentucky. Ya en su nuevo hogar, Beth se inscribe en torneos de ajedrez a pesar de que no tiene experiencia previa en competiciones oficiales. Para sorpresa de todos, la joven empieza a ganar muchas partidas y a sobresalir, lo que le ayuda a desarrollar amistad con varias personas, entre ellas Harry Beltik, Benny Watts y Townes. A medida que continúa ganando juegos y obtiene popularidad, Beth se vuelve cada vez más dependiente de las drogas y el alcohol, y comienza a perder el control de su vida.

La historia trata de crear cómo se puede caer en lo más profundo de la depresión y la soledad incluso siendo un portento en determinados aspectos de la vida, como el ajedrez en el caso de la protagonista.