Tras el ataque de los Chitauri a la Tierra, el resucitado agente Phil Coulson forma un equipo de fuerzas especiales del Sistema Homologado de Inteligencia, Espionaje, Logística y Defensa, mejor conocido como S.H.I.E.L.D., para lidiar con diversas situaciones en un mundo poblado de superhéroes, alienígenas e historias inusuales.

Establecen su base de operaciones en un avión llamado el «Bus» y comienzan siguiendo el rastro de Mike Peterson, un hombre que consiguió escapar de la explosión de un edificio, y del grupo de hackers activistas «Rising Tide», que han logrado acceder a información confidencial. Skye, un miembro de Rising Tide, advierte a Peterson sobre S.H.I.E.L.D. y su trato con los eventos extraordinarios, para luego ser capturada por Coulson y su equipo con el objetivo de interrogarla. Aunque reticente al principio, Skye acaba colaborando con el equipo y juntos descubren que a Peterson le ha sido suministrado un compuesto llamado «suero Centipede» que le otorga súper-poderes, pero hace su cuerpo inestable. A partir de ese momento, Skye acepta ayudar al equipo de Coulson a averiguar las intenciones del misterioso grupo que se encuentra detrás de las investigaciones con el suero.