Wilfred se centra en Ryan y en el perro de su vecina, Wilfred. Ryan, una persona totalmente depresiva y con pocas ganas de seguir viviendo debido a su estado anímico, intenta suicidarse en varias ocasiones durante el primer episodio, pero o bien le falta valor al final para llevarlo a cabo o bien circunstancias ajenas le impiden realizarlo. Es entonces cuando la vecina de Ryan, Jenna, le pide que cuide a Wilfred durante un tiempo porque ella no podrá debido a temas personales.

Ryan se sorprenderá al ver a Wilfred como a una persona en un traje de perro, mientras que todos ven y oyen a Wilfred como un simple animal. Verá cómo su depresión se torna a locura, aunque en dicha locura encontrará a un amigo que le ayudará precisamente a superar sus ataques y a sentirse mejor.