Se desarrolla en Monstropolis, una próspera ciudad donde conviven monstruos de todo tipo y tamaño. El adorable Sulley (voz de John Goodman) y su ingenioso compinche Mike Wazowski (voz de Billy Crystal) son los máximos encargados de asustar niños en Monstruos S.A., la mayor fábrica de miedo del mundo. La principal fuente de energía del mundo de los monstruos proviene de los gritos que recogen de los niños humanos. Y en Monstruos S.A. un equipo altamente especializado es responsable de reunir esos valiosos recursos naturales. Los monstruos creen que los niños son tóxicos así que su entrada a Monstropolis está estrictamente prohibida. Pero una niña llamada Boo (voz de Mary Gibbs) sigue accidentalmente a Sulley y se cuela en su mundo. Sulley comprende entonces que su carrera está en peligro y su vida en un caos absoluto. Así que Mike y Sulley elaboran un plan para rectificar el error y devolver a Boo a su casa. Pero el trío se ve inmerso en una serie de complicaciones inesperadas y arrastrados a una misteriosa operación que se transformará en una auténtica pesadilla.