Dale Denton (Seth Rogen) es un portador de citaciones que tiene, a regañadientes, una relación de negocios con el callado Saul Silver (James Franco), y se digna a visitarlo sólo para comprar el producto de primera calidad que éste vende: una rara variedad de hierba llamada Pineapple Express. Pero, cuando Dale se convierte en el único testigo de un asesinato cometido por una policía deshonesta (Rosie Perez) y el traficante de las drogas más peligroso de la ciudad (Gary Cole), entra en pánico y derrama el Pineapple Express en la escena del crimen. Cuando esa pista los pone en la mira de los investigadores, Dale y Saul corren por sus vidas... y rápidamente descubren que no están sufriendo de paranoia producto de la hierba. Es más, si sobreviven, los dos podrían llegar a convertirse en grandes amigos. Todos a bordo del Pineapple Express.