The Skeleton Twins cuenta la historia de los gemelos Maggie y Milo que después de muchos años de distanciamiento, viven vidas separadas en partes opuestas del país. Cuando ambos sienten que ya no pueden más, una inesperada reunión les fuerza a plantearse el porqué sus vidas han ido tan mal. Para Maggie, esto significa reanalizar sus tendencias autodestructivas y su matrimonio con su dulce pero inmaduro marido, Lance. Mientras que Milo debe enfrentarse al dolor que le causó que le rompieran el corazón a una temprana edad, de lo que todavía no ha logrado recuperarse. Mientras que su reencuentro parece que les revitaliza a ambos, se dan cuenta de que la clave para solucionar sus vidas puede que se encuentre en simplemente aceptar el pasado y arreglar su relación filial.